Aujourd’hui, les seuls marqueurs pronostiques couramment utilisés sont la créatininémie ou la filtration glomérulaire estimée ou mesurée. Ces marqueurs ne sont disponibles qu’après la greffe. Il existe une littérature importante démontrant leur forte corrélation avec la survie du greffon et/ou du patient. Cependant, on retrouve la plupart du temps une inadéquation entre la question posée et la méthode statistique utilisée. On peut citer par exemple les travaux d’Hariharan et al. dont les conclusions sont basées sur les capacités pronostiques du marqueur à partir de tests statistiques évaluant la probabilité que le lien observé soit dû au hasard (p-value). Il existe ainsi une confusion répandue entre la notion de "corrélation" et celle de "capacité pronostique". Le pouvoir prédictif d’une variable est généralement évalué par la méthode des courbes ROC. Cette méthodologie a récemment été utilisée par Kaplan, Schold et Meier-Kriesche et par He et al. pour déterminer le pouvoir pronostique de la fonction rénale dans la première année de greffe sur le devenir du greffon. Les auteurs concluent que, malgré la forte corrélation de la créatinémie à 12 mois ou du delta de créatinémie entre 6 mois et 12 mois avec la survie du greffon et/ou du patient, leur capacité à prédire l’échec de greffe est néanmoins faible.

La méthodologie utilisée dans ces travaux reste critiquable, expliquant peut-être la faiblesse des résultats. En effet, les courbes ROC traditionnelles ne prennent pas en compte la dimension temporelle des données : les trajectoires peuvent être censurées ou tronquées et un événement n’a pas la même importance selon son temps d’apparition. Pour prendre en compte cette complexité supplémentaire, Heagerty, Lumley et Pepe ont été les premiers à adapter la théorie ROC aux données de survie. L’autre limite méthodologique des travaux de Kaplan, Schold et Meier-Kriesche et de He et al. est de considérer tous les décès liés à la greffe. Il est naturel de penser que la fonction rénale ou la créatininémie sont principalement liées aux décès attribuables à la greffe et à l’insuffisance rénale. Les décès attribuables à d’autres causes sont certainement indépendants de la fonction rénale. On retombe donc sur les limites précédentes, détaillées dans le paragraphe 1.2.2.

Application à la cohorte DIVAT

Nous avons récemment appliqué l’approche des courbes ROC dépendantes du temps à l’évaluation des capacités pronostiques des principaux facteurs de risque pré-greffe connus en transplantation rénale. Nous avons ainsi démontré que même si certaines variables sont fortement corrélées à la survie du greffon et/ou du patient (p<0,0001), comme l’âge du donneur, aucune ne constitue un marqueur pronostique à partir duquel une décision médicale peut être prise. Nous avons considéré tous les décès, quelque soit leur cause.

En nous basant sur la maximisation de l’aire sous la courbe ROC dépendante du temps, nous avons créé un score composite associant les déterminants pré et post greffe (1 an après la transplantation) significativement corrélés à la survie du greffon. Les décès étaient tous censurés. Ce score (KTFS pour Kidney Transplant Failure Score), regroupe 8 paramètres (créatininémie à 3 et 12 mois, protéinurie à 12 mois, nombre de transplantations de rein précédentes, âge et sexe du receveur, créatininémie du donneur au moment du prélèvement et incidence d’un rejet aigu dans la première année de greffe). L’aire sous la courbe est égale à 0,78, capacité pronostique supérieure aux marqueurs classiquement admis (créatinémie, évolution de la créatinémie et filtration glomérulaire estimée) comme l’indique la Figure 1.

Figure 1 : Courbes ROC associées au différentes variables prédictives étudiées pour un pronostic à 8 ans. Il s’agit de l’échantillon d’apprentissage issu de la cohorte DIVAT.

Cette signature, construite à partir d’une partie des données de la base DIVAT (n=2169), a été validée sur une cohorte indépendante (n=309 avec les centres de Caen, Grenoble, Rouen et Strasbourg). Ce score permet de quantifier le risque d’échec de greffe dès la première année. Un score KTFS inférieur à 4,17 permet de prédire (sensibilité et spécificité égales à 0,70) qu’un patient à 93 % de chance de ne pas perdre son greffon dans les 8 ans post greffe. A l’inverse, un score supérieur à 4,17 permet de prédire qu’un patient à 30% de risque de retourner en dialyse dans les 8 ans. A notre connaissance, c’est la première fois qu’une signature non-invasive et validée sur d’importantes cohortes est proposée comme marqueur prédictif de la survie à long terme des greffons (brevet déposé le 16 décembre 2009 sous le numéro 0959043).

Pour calculer le KTFS, cliquer sur le lien suivant. Il vous sera nécessaire de saisir les informations suivantes : créatininémie à 3 et 12 mois, protéinurie à 12 mois, nombre de transplantations de rein précédentes, âge et sexe du receveur, créatininémie du donneur au moment du prélèvement et incidence d’un rejet aigu dans la première année de greffe.

Publications

Pour plus de détails, en particulier sur les aspects statistiques permettant l’obtention de tels résultats, vous trouverez les travaux scientifiques de notre équipe à partir des liens suivants :

Articles originaux :

Communications orales :

Séminaires :

Si on compare les résultats obtenus avec de tels modèles par rapport au modèle de Cox (à partir des mêmes données), il est évident au regard des figures 1 et 2 que les conclusions qui découlent du modèle semi-Markovien sont beaucoup plus riches, particulièrement en terme d’évaluation des facteurs déterminants l’évolution.

Figure 1 : Résultats obtenus à partir d’un modèle semi-Markovien estimé chez les mêmes patients (n=900, DIVAT Nantes).

Figure 2 : Résultats obtenus à partir d’un modèle de Cox estimé chez les mêmes patients (n=900, DIVAT Nantes).

A partir du modèle semi-Markovien, on retrouve de manière significative la corrélation entre une partie de l’évolution du patient et l’âge du donneur, le délai de reprise au démarrage de la fonction rénale, le nombre d’incompatibilités HLA, le sexe du receveur, la nature du traitement immunosuppresseur, le temps d’ischémie froide et l’immunisation (PRA). Parallèlement, si on analyse la survie du patient et du greffon de manière plus classique, il existe clairement une perte d’information. En effet, seul le délai de reprise de la fonction rénale et les âges du donneur et du receveur sont alors identifiés comme des déterminants importants. Cette différence entre les deux approches peut être expliquée en grande partie par le fait que la stratégie multi-états correspond mieux à la réalité clinique de l’évolution du patient en proposant une évolution progressive et en distinguant le décès et le retour en dialyse comme deux échecs non-comparables. C’est cette caractéristique que nous voulons approfondir en potentialisant les capacités pronostiques des variables grâce à leur association spécifique à certaines étapes du processus d’évolution.

Les études des facteurs potentiellement associés à la survie des patients transplantés sont quasiment toutes basées sur l’estimateur de Kaplan-Meier et/ou sur le modèle de Cox. Ces méthodes permettant l’étude du temps d’apparition d’un événement unique, trois choix de variables à expliquer sont possibles pour les études de survie en transplantation rénale : (i) le délai entre la greffe et le retour en dialyse (les décès avec un greffon fonctionnel sont alors des censures à droite), (ii) le délai entre la greffe et le décès avec un greffon fonctionnel (les retours en dialyses sont alors des censures à droite) et (iii) le délai entre la greffe et le premier des deux échecs possibles. La première solution est critiquable puisqu’un nombre non-négligeable de décès est dû à la greffe. L’équipe a d’ailleurs montré l’augmentation du risque de cancers dus aux traitements immunosuppresseurs. La surestimation de la survie qui en découle n’est pas le seul problème de cette approche. En effet, le modèle de Cox suppose une indépendance entre le processus de censure et le temps de survie étudié. Cette hypothèse est difficilement acceptable puisque le niveau de la filtration glomérulaire est lié à de nombreuses comorbidités. Les deux autres choix sont à l’inverse les plus pessimistes. Ils considèrent tous les décès comme liés à la transplantation alors que beaucoup d’entre eux sont indépendants de la pathologie étudiée.

Prenons un exemple concret avec le lien entre l’âge du receveur à la greffe et l’évolution du patient transplanté. Beaucoup d’études montrent que la survie du patient-greffon ou celle du patient sont plus faibles chez les plus vieux receveurs. Il est cependant attendu que les receveurs âgés présentent une mortalité plus importante. Au centre des travaux de Hernandez et al., l’âge du receveur est ainsi le facteur le plus important dans la construction d’un score de prédiction de la mortalité des patients transplantés. En revanche, si l’on s‘intéresse uniquement à la survie du greffon (censure des décès avec un greffon fonctionnel), beaucoup d’études montrent l’absence de lien avec l’âge du receveur.

Application à la cohorte DIVAT

A partir de DIVAT (Données Informatisées et VAlidées en Transplantation, Nantes, Nancy, Paris Necker, Toulouse et Montpellier), nous avons construit les deux modèles pour illustrer ces propos (Table 1). Alors qu’il semble que la survie du greffon-patient soit inférieure chez les receveurs âgés (p<0.0001), on ne peut pas conclure à ce lien avec la survie du greffon (p=0.1832). L’interprétation la plus simple de ces résultats est que l’âge est naturellement associé à la mortalité et que cette relation explique le lien avec la survie du greffon-patient. En termes d’allocation de greffon, ceci sous-entend que la greffe rénale des personnes âgées ne semble pas contre indiquée. Cette conclusion est bien entendue valide si on fait l’hypothèse que la plus grande part de la mortalité est indépendante de la transplantation. Cependant, on est aussi en droit de penser qu’une partie de la mortalité est due à la greffe. Ainsi, le modèle analysant la survie du greffon peut sous-estimer l’effet de l’âge puisque tous les décès sont censurés, qu’ils soient dépendants ou non de la greffe. Une solution serait de censurer uniquement les décès indépendants de la greffe, mais la cause du décès est souvent méconnue ou non-attribuable. Si on reprend le cas des cancers, comment définir s’il est dû à la greffe ou s’il aurait eu lieu de toute façon ? Pour résoudre indirectement cette question, nous avons utilisé les modèles de survie relative. Ils permettent, en utilisant les tables de mortalité de la population générale française, d’étudier indirectement l’excès de mortalité des transplantés rénaux. Cet excès de mortalité peut être dû à la greffe, mais aussi à l’insuffisance rénale de manière plus générale. En reprenant le modèle multivarié de la Table 1, on a étudié le risque de retour en dialyse et de décès lié à la transplantation. Le risque relatif est égal à 1.38 (p=0.0041) pour l’âge du receveur à la greffe. A partir de cet exemple, on montre que le modèle de survie relative peut être vu comme une synthèse des deux modèles de Cox extrêmes précédents. Comme le montre la Figure 1, cette synthèse concerne aussi les autres variables.

Table 1 – Résultats multivariés selon le temps de survie étudié à partir d’un modèle de Cox (DIVAT, n=4280). Les modèles ont été construits séparément. Si une variable était significative dans un des modèles, elle a alors été incluse dans les autres modèles pour pouvoir comparer les résultats.

La mortalité relative des patients transplantés par rapport aux patients dialysés

Nous ne sommes pas les premiers à étudier les différences de survie entre transplantés rénaux et patients en dialyse. Le problème majeur est la comparabilité des deux groupes puisqu’aucun essai clinique randomisé n’a jamais été réalisé pour montrer la supériorité d’un groupe par rapport à l’autre. Les patients dont le pronostic attendu est le meilleur (jeunes, pas de comorbidité comme le diabète, etc.) sont ceux qui reçoivent préférentiellement une greffe. Dans les années 70, les premières études présentaient ainsi des lacunes méthodologiques importantes puisqu’elles confondaient l’effet de la greffe et celui de la sélection des patients greffés. Seules quelques études tentaient de limiter ce biais. Par exemple, Kjellstrand et al. ont exclu les patients hypertendus et diabétiques de l’analyse pour obtenir des groupes plus comparables. Hutchinson et al. font partie des premiers à avoir réellement pris en compte ces facteurs de confusion en utilisant un modèle de Cox multivarié. La limite méthodologique majeure de ce type de travail reste néanmoins le choix de l’origine de l’étude : (i) le jour de la greffe pour les patients transplantés et le jour de la première dialyse pour les autres. Ce type d’analyse sous-tend que les patients greffés aient déjà survécu jusqu’à la date de greffe (troncature à gauche) ce qui biaise toujours la comparabilité des groupes. (ii) le jour de la première dialyse pour les deux groupes, alors que tous les sujets sont en dialyse à l’origine.

A notre connaissance, ce n’est qu’en 1999 avec l’étude américaine de Wolfe et al. que ce biais a été contrôlé avec l’utilisation d’un modèle de Cox où l’effet de la greffe sur la mortalité est modélisé par une variable explicative dont la valeur dépend du temps. Ce modèle permet d’évaluer l’effet de la greffe à partir du moment où elle a lieu en ajustant par les potentiels facteurs de confusion. Les auteurs ont proposé aussi des critères d’inclusion favorisant la comparabilité des groupes : seulement les transplantés de moins de 70 ans (très peu de patients sont greffés au delà de cette limite) avec au moins une dialyse (exclusion des greffes préemptives) et avec un greffon de donneur cadavérique. De plus, seuls les patients inscrits sur liste d’attente étaient inclus. Plus de 23 000 receveurs suivis dans le registre américain UNOS (United Network for Organ Sharing) ont finalement été retenus. Les greffes de donneurs vivants étaient censurées. Ce registre a permis l’ajustement des résultats sur l’âge, l’ethnie, la cause de l’insuffisance rénale (glomérulonéphrite, diabète ou autre), l’année d’enregistrement sur liste d’attente et la région géographique. L’analyse a été menée en intention de traiter, autrement dit, les patients n’étaient pas exclus de l’analyse si on les enlevait des listes d’attente.

Cette approche est importante car la plupart des décès en dialyse ont lieu alors que les patients ont été exclus de la liste suite à la dégradation de leur état. A partir de cette méthodologie, les auteurs ont montré que pendant les 15 jours suivant la greffe, le risque de décès est 2.8 fois plus important que celui des patients restés en dialyse. Ce risque reste supérieur à 1 pendant les 106 premiers jours de la greffe puis il s’inverse. Ce n’est qu’après le 244^ème jour que la survie devient plus faible dans le groupe des dialysés. Après 3 ans de transplantation, les patients en dialyse ont plus de 3 fois plus de risque de décéder que les patients avec un greffon fonctionnel (p<0.0001). Ce risque relatif a aussi été calculé dans de nombreux sous-groupes définis par les facteurs d’ajustement. Ainsi, les auteurs ont montré que le plus fort risque relatif (RR=4.1) est estimé pour les patients entre 20 et 39 ans au moment du placement sur liste d’attente. Ces différences entre classes d’âge sont aussi modifiées selon le statut diabétique. Aucune différence n’est visible entre les hommes et les femmes ou selon les causes de l’insuffisance rénale.

La même méthodologie avait été adoptée par Schnuelle et al. en Allemagne mais il s’agissait d’une base de données locale. Beaucoup d’études ont ensuite été proposées pour valider les résultats de Wolfe et al. dans d’autres pays que les USA. La population américaine est en effet particulière avec une forte proportion de diabétiques et avec un taux de mortalité très important. Rabbat et al. au Canada ont également publié ce modèle en choisissant un risque relatif différent sur trois intervalles de temps (dialyse comme groupe de référence) : de 0 à 30 jours (RR=2.91), de 30 jours à 1 an (RR=0.85) et à plus long terme (RR=0.25). On peut aussi citer les études australiennes ou suédoises.

Les apports de la survie relative

La méthodologie employée dans les travaux précédents minimise les biais grâce à deux stratégies. Premièrement, seuls les patients éligibles à la greffe sont inclus. Deuxièmement, l’origine de l’étude est la même pour tous les sujets et elle correspond à la première dialyse, la greffe est modélisée comme une variable dont la valeur et l’effet dépendent du temps. Cependant, il existe toujours certaines sources de biais :

L’objectif clinique de notre projet est d’identifier les facteurs liés à la survie relative des patients transplantés rénaux en comparaison aux patients en dialyse. Les modèles de survie relative constituent une alternative intéressante aux modèles couramment utilisés. L’idée est de modéliser la mortalité spécifique d’un patient transplanté en enlevant la mortalité d’un patient comparable en dialyse (même âge, même sexe, mêmes comorbidités, etc.). Ce modèle devrait permettre d’apporter des solutions aux limites précédemment abordées :