Aujourd’hui, les seuls marqueurs pronostiques couramment utilisés sont la créatininémie ou la filtration glomérulaire estimée ou mesurée. Ces marqueurs ne sont disponibles qu’après la greffe. Il existe une littérature importante démontrant leur forte corrélation avec la survie du greffon et/ou du patient. Cependant, on retrouve la plupart du temps une inadéquation entre la question posée et la méthode statistique utilisée. On peut citer par exemple les travaux d’Hariharan et al. dont les conclusions sont basées sur les capacités pronostiques du marqueur à partir de tests statistiques évaluant la probabilité que le lien observé soit dû au hasard (p-value). Il existe ainsi une confusion répandue entre la notion de "corrélation" et celle de "capacité pronostique". Le pouvoir prédictif d’une variable est généralement évalué par la méthode des courbes ROC. Cette méthodologie a récemment été utilisée par Kaplan, Schold et Meier-Kriesche et par He et al. pour déterminer le pouvoir pronostique de la fonction rénale dans la première année de greffe sur le devenir du greffon. Les auteurs concluent que, malgré la forte corrélation de la créatinémie à 12 mois ou du delta de créatinémie entre 6 mois et 12 mois avec la survie du greffon et/ou du patient, leur capacité à prédire l’échec de greffe est néanmoins faible.

La méthodologie utilisée dans ces travaux reste critiquable, expliquant peut-être la faiblesse des résultats. En effet, les courbes ROC traditionnelles ne prennent pas en compte la dimension temporelle des données : les trajectoires peuvent être censurées ou tronquées et un événement n’a pas la même importance selon son temps d’apparition. Pour prendre en compte cette complexité supplémentaire, Heagerty, Lumley et Pepe ont été les premiers à adapter la théorie ROC aux données de survie. L’autre limite méthodologique des travaux de Kaplan, Schold et Meier-Kriesche et de He et al. est de considérer tous les décès liés à la greffe. Il est naturel de penser que la fonction rénale ou la créatininémie sont principalement liées aux décès attribuables à la greffe et à l’insuffisance rénale. Les décès attribuables à d’autres causes sont certainement indépendants de la fonction rénale. On retombe donc sur les limites précédentes, détaillées dans le paragraphe 1.2.2.

Application à la cohorte DIVAT

Nous avons récemment appliqué l’approche des courbes ROC dépendantes du temps à l’évaluation des capacités pronostiques des principaux facteurs de risque pré-greffe connus en transplantation rénale. Nous avons ainsi démontré que même si certaines variables sont fortement corrélées à la survie du greffon et/ou du patient (p<0,0001), comme l’âge du donneur, aucune ne constitue un marqueur pronostique à partir duquel une décision médicale peut être prise. Nous avons considéré tous les décès, quelque soit leur cause.

En nous basant sur la maximisation de l’aire sous la courbe ROC dépendante du temps, nous avons créé un score composite associant les déterminants pré et post greffe (1 an après la transplantation) significativement corrélés à la survie du greffon. Les décès étaient tous censurés. Ce score (KTFS pour Kidney Transplant Failure Score), regroupe 8 paramètres (créatininémie à 3 et 12 mois, protéinurie à 12 mois, nombre de transplantations de rein précédentes, âge et sexe du receveur, créatininémie du donneur au moment du prélèvement et incidence d’un rejet aigu dans la première année de greffe). L’aire sous la courbe est égale à 0,78, capacité pronostique supérieure aux marqueurs classiquement admis (créatinémie, évolution de la créatinémie et filtration glomérulaire estimée) comme l’indique la Figure 1.

Figure 1 : Courbes ROC associées au différentes variables prédictives étudiées pour un pronostic à 8 ans. Il s’agit de l’échantillon d’apprentissage issu de la cohorte DIVAT.

Cette signature, construite à partir d’une partie des données de la base DIVAT (n=2169), a été validée sur une cohorte indépendante (n=309 avec les centres de Caen, Grenoble, Rouen et Strasbourg). Ce score permet de quantifier le risque d’échec de greffe dès la première année. Un score KTFS inférieur à 4,17 permet de prédire (sensibilité et spécificité égales à 0,70) qu’un patient à 93 % de chance de ne pas perdre son greffon dans les 8 ans post greffe. A l’inverse, un score supérieur à 4,17 permet de prédire qu’un patient à 30% de risque de retourner en dialyse dans les 8 ans. A notre connaissance, c’est la première fois qu’une signature non-invasive et validée sur d’importantes cohortes est proposée comme marqueur prédictif de la survie à long terme des greffons (brevet déposé le 16 décembre 2009 sous le numéro 0959043).

Pour calculer le KTFS, cliquer sur le lien suivant. Il vous sera nécessaire de saisir les informations suivantes : créatininémie à 3 et 12 mois, protéinurie à 12 mois, nombre de transplantations de rein précédentes, âge et sexe du receveur, créatininémie du donneur au moment du prélèvement et incidence d’un rejet aigu dans la première année de greffe.

Publications

Pour plus de détails, en particulier sur les aspects statistiques permettant l’obtention de tels résultats, vous trouverez les travaux scientifiques de notre équipe à partir des liens suivants :

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