Introduction


Pour développer un support méthodologique et valoriser la cohorte DIVAT, l'ITERT collabore avec Yohann Foucher, Maître de Conférences en Biostatistique au sein de l'Université de Nantes (équipe "EA 4275 - SPHERE Biostatistique, Pharmacoépidémiologie & Mesures Subjectives en Santé").

Une cellule de Biostatistique et d'Epidémiologie a progressivement été mise en place au sein de cette organisation (DIVAT Biostat). Cette cellule multidisciplinaire se compose du Pr Magali Giral (Responsable Scientifique du Réseau DIVAT et Responsable de DIVAT Biocoll), de M. Pascal Daguin (Ingénieur en informatique responsable de DIVAT), du Dr Yohann Foucher (Responsable de la Cellule Biostatistique de DIVAT et Maître de conférence en Biostatistique), du Dr Etienne Dantan (Maître de conférence en Biostatistique), du Dr Katy Trébern-Launay (Coordinatrice Epidémiologiste du Réseau DIVAT), de Mme Marine Lorent (Doctorante en Biostatistique) et de Mme Florence Gillaizeau (Doctorante en Biostatistique), de Mme Marie-Cécile Fournier (Doctorante en Biostatistique) et de M. Florent Le Borgne (Doctorant en Biostatistique).

La cellule a quatre missions :

• la gestion de la qualité,
• le développement de sa propre activité de recherche méthodologique, avec notamment le développement de nouveaux outils logiciels (pour plus de détails, suivre ce lien),
• les analyses statistiques des données issues du réseau DIVAT,
• et l’enseignement de la Biostatistique appliquée aux cohortes observationnelles.


Methodological research


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Plusieurs axes de recherche méthodologique sont en cours. Ils concernent tous l'étude de données longitudinales. Ce type de méthodes est du domaine de la recherche en Biostatistique et permet de donner une autre approche aux analyses de survie usuelles. Il s'agit d'un axe intéressant pour obtenir des résultats cliniques originaux là où les méthodes plus classiquement utilisées ont atteint leurs limites.
  1. Les modèles multi-états permettent de généraliser les analyses de survie plus classiques. Le gain en termes de précision des résultats est significatif. Ce type de modèle a déjà été appliqué avec succès à la cohorte DIVAT en développant l'approche semi-Markovienne. L'évolution d'un patient peut en effet être décomposée en plusieurs états de santé. L'effet de chaque covariable est alors modélisé plus précisément puisqu'il est évalué sur chaque transition entre états. Pour plus de détails, cliquer ici.

  2. Les études des facteurs potentiellement associés à la survie des patients transplantés sont quasiment toutes basées sur l’estimateur de Kaplan-Meier et/ou sur le modèle de Cox. Ces méthodes permettant l’étude du temps d’apparition d’un événement unique, trois choix de variables à expliquer sont possibles pour les études de survie en transplantation rénale : (i) le délai entre la greffe et le retour en dialyse (les décès avec un greffon fonctionnel sont alors des censures à droite), (ii) le délai entre la greffe et le décès avec un greffon fonctionnel (les retours en dialyses sont alors des censures à droite) et (iii) le délai entre la greffe et le premier des deux échecs possibles. La première solution est critiquable puisqu’un nombre non-négligeable de décès est dû à la greffe. La surestimation de la survie qui en découle n’est pas le seul problème de cette approche. En effet, le modèle de Cox suppose une indépendance entre le processus de censure et le temps de survie étudié. Cette hypothèse est difficilement acceptable puisque le niveau de la filtration glomérulaire est lié à de nombreuses comorbidités. Le deux autres choix sont à l’inverse les plus pessimistes. Ils considèrent tous les décès comme liés à la transplantation alors que beaucoup d’entre eux sont indépendants de la pathologie étudiée. Les modèles de survie relative permettent d'isoler la mortalité due à la greffe sans pour autant connaître les décès dépendants de la transplantation.Pour plus de détails, cliquer ici.

  3. Le troisième axe concerne les méthodes diagnostiques et pronostiques, très utilisées en médecine. Dans le contexte du diagnostic, la performance du test est le plus souvent étudiée par des courbes ROC. Ces dernières, bien connues en épidémiologie, font appel aux notions de faux positifs et de faux négatifs (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positive et négative, etc.). Cette approche a été récemment généralisée au test pronostique, permettant cette fois de prédire un événement futur. On parle alors de courbes ROC temps-dépendantes. En complétant cette théorie par une fonction de coût, il est aussi possible de calculer un seuil décisionnel de ce marqueur pronostique afin d'identifier les groupes à risque d'un futur échec. Les premiers résultats sur DIVAT montrent l'intérêt de ces approches. Un score à un an est défini et ses performances pour prédire un retour en dialyse à long terme sont étudiées.Pour plus de détails, cliquer ici.

  4. Le dernier volet concerne l’analyse conjointe d’un marqueur longitudinal et de données de survie. Ce problème est régulièrement rencontré en transplantation lorsqu’il s’agit d’étudier l’évolution de la clairance de la créatinine. En effet, les patients retournés en dialyse ne sont plus observés (données manquantes) alors qu’on sait, par définition, que la fonction rénale est très faible (< 10 ml/min). Ce type de données manquantes non-aléatoires est la source d’un biais important lorsqu’on étudie l’évaluation de l’évolution d’un patient transplanté. Les modèles conjoints permettent de résoudre cette difficulté. Pour plus de détails, cliquer ici.

Softwares


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The Biostatistics and Epidemiology Unit develops new tools for research and analysis. We attempt to diffuse these original methodological tools which are centered around the modeling of patients with a chronic pathology. More precisely, the tools which we propose are as follows:

ROCt
This is a collection of simple R functions that were used for computing time-dependent ROC curve using Kaplan-Meier (KM) estimator or the k-nearest neighbor's (KNN) adaptation. Both approaches are developed for traditional survival analysis (all-cause analysis) and for the the additive relative survival analysis (excess of mortality). It executes tasks on a single, multiprocessor machine. Read more.
EVALBIOM
SROCt
This is a collection of simple R functions that were used for computing the time-dependant ROC curve for a prognostic marker from aggregated data (survival probabilities in strata of the marker) and from several studies. Read more.
prognosticROC
The separation between two survival curves represents the magnitude of the association between the intervention and the time-to-event. A statistical test can determine the statistical significance of the difference but does not quantify its magnitude. The purpose of the prognostic ROC curve is to represent this uncertainty: the AUC is the probability that the time-to-event is improved in one arm compared to the other. This package is designed for computing such prognostic ROC curve. Read more.
ROC632
Microarray data can be used to identify prognostic signatures based on time-to-event data. The analysis of microarrays is often associated with overfitting and many papers have dealt with this issue. However, little attention has been paid to incomplete time-to-event data (truncated and censored follow-up). We have adapted the 0.632+ bootstrap estimator for the evaluation of time-dependent ROC curves. The interpration of ROC-based results is well-established among the scientific and medical comunity. Moreover, the results do not depend on the incidence of the event, as opposed to many other prognostic statistics. Here, we have validated this methodology by similutions. We have illustrated its utility by analyzing a data set of diffuse large-B-cell lymphoma patients. Our results demonstrate the well-adapted properties of the 0.632+ ROC-based approach to evaluate the true prognostic capacity of a microarray-based signature. This method has been implemented in the R package ROCt632. Read more.
MetaSurv
In epidemiology, when the clinical outcomes are time-dependent (for instance death or disease progression), survival analyses are used to assess the cumulated risk over time. A survival curve is more informative than the risk of event assessed at a single point in time. In meta-analyses of studies reporting a survival curve, the finding should be a summary survival curve. With this package, we aim to compute a summary survival curve. Read more.
MRsurv
This is a collection of simple R functions that were used for computing a multiplicative-regression model for relative survival. The purpose is to study the heterogeneity of risk factors between two groups of patients: a reference and a relative population. This package is designed for enable such accurate comparisons. Read more.
Multistate
Medical researchers are often interested in investigating the relationship between explicative variables and times-to-events such as disease progression or death. Multistate models allows multiple times-to-event to be studied simultaneously. Time-inhomogeneous Markov models consist of modelling the probabilities of transitions according to the chronological times (times since the baseline of the study). Semi-Markov (SM) models consist of modelling the probabilities of transitions according to the times spent in states. These SM models are becoming increasingly popular to deal with the complex evolution of chronic diseases. In this package, we propose functions implementing usual 3-state and 4-state multistate models (SM models and time-inhomogeneous Markov models). We also propose to take into account the mortality of the general population (relative survival approach). Read more.
IPWsurvival
In observational studies, the presence of confounding factors is common and the comparison of different groups of subjects requires adjustment. In the presence of survival data, this adjustment can be achieved with a multivariate model. A recent alternative solution is the use of adjusted survival curves and log-rank test based on inverse probability weighting (IPW). By using the approach proposed by Xie and Liu (2005), we illustrate the usefulness of such methodology by studying the patient and graft survival of kidney transplant recipients according to the expanded donor criteria (ECD). Read more.

Teaching


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Master 2 Spécialité : Bio-Informatique
L'objectif de cette spécialité (Master 1 et Master Pro Bio-Informatique) est de former des cadres polyvalents pour les PME ne disposant pas nécessairement d'un service informatique et des bio-informaticiens destinés aux grands-groupes, aux industries pharmaceutiques, aux start-up en génomique, etc. Elle peut conduire à des emplois de chef de projet bio-informatique, d'ingénieur d'études, d'analystes, etc. Pour plus d'informations, cliquer ici.
Pour consulter les cours disponibles, suivre les liens :

Master 2 Spécialité : Modélisation en pharmacologie clinique et épidémiologie
Les objectifs de la spécialité sont de former des chercheurs ou des professionnels de haut niveau capables non seulement de concevoir et d'analyser de façon approfondie des données de tous types de protocoles de recherche clinique (pharmacologie clinique, essai thérapeutique) et épidémiologique (recherche étiologique, évaluation de méthodes diagnostiques, recherche de facteurs pronostiques), mais aussi de développer une recherche méthodologique adaptée à ces différents domaines. Pour plus d'informations, cliquer ici.
Pour consulter les cours disponibles, suivre les liens :

Odontologie : Lecture critique d'articles et méthodologie/biostatistique en recherche biomédicale
Ces cours ont pour objectif de sensibiliser les étudiants en odontologie à la méthodologie en recherche clinique. Ils concernent à la fois les différents protocoles expérimentaux et les grandes études observationnelles. Ils abordent les différentes méthodes statistiques couramment utilisées pour l'analyse statistique de tels échantillons. L'ensemble de ces notions devront permettre aux étudiants d’acquérir un début de regard critique fasse à la lecture de la littérature médicale. Pour consulter les cours disponibles, suivre les liens :

Doctorants au sein de l'école doctorale Biologie-Santé
L'objectif des enseignements est de fournir aux étudiants les bases de la Biostatistique utile pour la recherche en Biologique et Clinique. Il s'agit des tests usuels : bonnes pratiques, interprétations et limites. Les notions seront vues en cours puis appliquées sur machine. Le logiciel R sera utilisé grâce à l'interface R-commander. Pour plus d'informations sur l'Ecole Doctorale Biologie Santé, cliquer ici. Pour consulter les cours disponibles, suivre les liens :

Odontologie: Cours DCEO2
L'objectif des ces cours magistraux et travaux dirigés et d'offrir les bases statistiques pour permettre de comprendre, voir de critiquer des articles scientifiques. Ces bases seront donc nécessaires aux étudiants pour les enseignements de lecture critique d'article, mais aussi plus largement à tous les futurs professionnels qui auront à se former à partir cette littérature souvent de qualité très hétérogène.

Master 2 : Biologie, Biotechnologies et Recherche Thérapeutique (BBRT)
Le Master de recherche Biologie, Biotechnologies et Recherche Thérapeutique (BBRT) propose à 50 étudiants Scientifiques, Médecins et Pharmaciens et Vétérinaires de se former à la recherche dans le domaine de la biologie et de la santé. L'enseignement de Biostatistique de 10 heures doit permettre l'acquisition des connaissances méthodologiques et statistiques de bases à la bonne lecture critique des travaux en recherche biomédicale.

Méthodologie
Master 1 : Bioinformatique et Biostatistique (UE Introduction à l’analyse statistique de données « omics »)
Les biopuces permettent d’évaluer simultanément l’expression de milliers de gènes dans les cellules. Une question essentiel en analyse des biopuces est l’identification les gènes différemment exprimés selon différentes conditions, malade/non-malade par exemple. Une puce comporte quelques centaines à plusieurs dizaines ou centaines de milliers de variables alors que le nombre d’individus est limité, en comparaison. Ce problème de dimension rend l’utilisation de méthodes statistiques usuelles inadaptées. L'objectif de cette unité d'enseignement est d'acquérir quelques techniques de base permettant de traiter sur le plan statistique ce type de données, mais surtout de comprendre les grandes limites de la biostatistiques dans cette situation.Pour consulter les cours disponibles, suivre les liens :

Sous-catégories

Softwares

Methodological research